Контактное заражение и динамика концентрации delta-штамма вируса SARS-CoV-2 (B.1.617.2) у вакцинированных и невакцинированных в Великобритании

2021 год без преувеличения прошёл в России под знаком коронавируса. Так или иначе он коснулся каждого: кто-то переболел сам, кто-то потерял в результате болезни или лечения от неё близких или знакомых (я не оговорился, к сожалению сейчас всё больше экспертов признают, что до 2/3 летальных исходов произошли не от заражения COVID-19, а от внутрибольничных инфекций и неправильного лечения, полностью убивающего естественный иммунитет), большинство же столкнулись с определёнными ограничениями личной свободы, которые вводились государством под предлогом борьбы с распространением новой коронавирусной инфекцией.

С лёгкой руки государственных пропагандистов, людей, по тем или иным причинам не желающих вакцинироваться, прозвали антиваксерами. Я склонен называть таких людей вакциноскептиками. При чём речь идёт именно о вакцинации от коронавируса, большинство вакциноскептиков не имеют ничего против вакцинации от других болезней, но проверенными, изученными и прошедшими все стадии клинических испытаний вакцинами. Не буду скрывать, к этой категории отношусь и я.

Другую категорию людей я бы назвал активаксерами. Эти люди уже вакцинировались и ревакцинировались (Жириновский аж целых 7 раз) и с пеной у рта готовы доказывать всем, что вакцинация — единственный способ защититься от инфекции и спасти свою жизнь.

При этом обе стороны, объясняя свою позицию, зачастую используют совершенно нелепые, далёкие от науки аргументы. Со стороны вакциноскептиков наиболее ярким является, пожалуй, страх перед вводом некоего чипа во время вакцинации. Ну, а активаксерам и выдумывать ничего не надо: на их стороне вся мощь государственной пропагандистской пропагондонской машины и заявления различных высоких мужей, впрочем, также очень далёких от науки (например, главный чиновник, ответственный за вакцинацию — Татьяна Голикова, начинала свою карьеру в отделе заработной платы НИИ Труда Госкомтруда СССР, а далее работала в Минфине РСФСР и России, что, согласитесь, очень далеко от медицины и разработки вакцин).

Тем не менее научные исследования во всём мире ведутся, а их результаты публикуются. Зачастую они полностью опровергают данные, которые навязываются государственной пропагандой (я сейчас говорю не только о России, такая ситуация во всём мире). Именно поэтому о таких исследованиях вы вряд ли услышите по телевизору, ведь тогда фарм-гиганты и присосавшаяся к ним чиновничья братия рискует лишиться многих миллиардов долларов, а COVID перестанет быть ещё одним инструментом контроля запуганного населения. Я бы не хотел, чтобы такие исследования оставались незамеченными, поэтому подготовил перевод результатов исследования, опубликованного в журнале Lancet 28 октября 2021 года. Полное название исследования: Контактное заражение и динамика концентрации delta-штамма вируса SARS-CoV-2 (B.1.617.2) у вакцинированных и невакцинированных в Великобритании: долгосрочное и групповое исследование.

Прошу читателя оценивать данный материал не как побуждение к вакцинации или отказу от неё, а лишь как реализацию гражданского права на доступ к информации, закреплённого в ст. 8 ФЗ «Об информации, информационных технологиях и о защите информации» от 27.07.2006. Жирным шрифтом я выделил те моменты исследования, которые показались мне наиболее важными. Своё отношение к вакцинации от COVID-19 каждый вырабатывает для себя сам.

Общая информация об исследовании

Штамм delta SARS-CoV-2 (B.1.617.2) является высокозаразным и распространяется по всему миру, включая страны с высокими показателями охвата вакцинацией. Наше исследование направлено на изучение динамики распространения инфекции и концентрации вируса у вакцинированных и невакцинированных лиц, переносящих дельта-вариант коронавируса в лёгкой форме.

Методы

В период с 13 сентября 2020 года по 15 сентября 2021 года в групповом исследовании «Оценка передачи и контагиозности COVID-19 при контактах с другими лицами» приняли участие 602 человека, ранее контактировавших с 471 инфицированным COVID-19 в Великобритании (выявлены с помощью системы отслеживания контактов), которые предоставили 8145 мазков из верхних дыхательных путей, взимаемых ежедневно в течение 20 дней. К участию в исследовании допускались лица, заражённые коронавирусом в результате как домашних, так и не домашних контактов, в возрасте старше 5 лет при условии, что они давали согласие на медицинское вмешательство и самостоятельное взятие мазка из верхних дыхательных путей. Мы проанализировали риск передачи вируса в зависимости от вакцинального статуса у 231 контакта, подвергшихся воздействию 162 эпидемиологически связанных индексных случаев, инфицированных дельта-вариантом. Мы сравнили траектории вирусной нагрузки у полностью вакцинированных лиц с дельта-штаммом (n=29) и невакцинированных лиц с дельта (n=16), альфа (B.1.1.7; n=39) и пре-альфа (n=49) штаммами. Основной результат эпидемиологического анализа заключался в оценке показателя вторичной защищённости (SAR) среди бытовых контактов, стратифицированных по вакцинальному статусу контактов и вакцинальному статусу индексных случаев. Основным результатом анализа кинетики вирусной нагрузки стало выявление различий в пиковой вирусной нагрузке, скорости распространения вируса и скорости снижения вирусной нагрузки у участников исследования в зависимости от варианта SARS-CoV-2 и вакцинального статуса.

Выводы исследования

SAR среди домашних контактов, подвергшихся воздействию дельта-штамма, составил 25% среди полностью вакцинированных лиц по сравнению с 38% у невакцинированных лиц. Медианное время между введением второй дозы вакцины и включением в исследование среди полностью вакцинированных контактов было выше у инфицированных лиц (медиана 101 день [IQR 74-120]), чем у неинфицированных лиц (64 дня [32-97], p=0-001). Уровень SAR среди домашних контактов, подвергшихся воздействию полностью вакцинированных индексных случаев, был таким же, как и среди домашних контактов, подвергшихся воздействию невакцинированных индексных случаев (25% для вакцинированных против 23% для невакцинированных). 12 (39%) из 31 случая инфекции у полностью вакцинированных бытовых контактов возникли у полностью вакцинированных эпидемиологически связанных индексных случаев, что было подтверждено геномным и вирусологическим анализом в трех индексных парах. Хотя пиковая вирусная нагрузка не различалась в зависимости от вакцинального статуса или вида штамма, она умеренно увеличивалась с возрастом (разница 0-39 [95% доверительный интервал -0-03 до 0-79] при пиковой вирусной нагрузке log10 на мл между людьми в возрасте от 10 до 50 лет). Полностью вакцинированные лица с дельта-штаммом инфекции имели более высокую (апостериорная вероятность >0-84) среднюю скорость снижения вирусной нагрузки (0-95 log10 копий на мл в день), чем невакцинированные лица с пре-альфа (0-69), альфа (0-82) или дельта (0-79) штаммами инфекции. У отдельных людей более быстрый рост вирусной нагрузки коррелировал с более высокой пиковой вирусной нагрузкой (корреляция 0-42 [95% доверительный интервал от 0-13 до 0-65]) и более медленным снижением (-0-44 [от -0-67 до -0-18]).

Толкование исследования

Вакцинация снижает риск заражения дельта-штаммом коронавируса и ускоряет выведение вируса. Тем не менее, полностью вакцинированные лица, заражённые после вакцинации, имеют такую же пиковую вирусную нагрузку, как и невакцинированные лица, при этом эффективно передавая инфекцию в домашних условиях в том числе полностью вакцинированным контактам. Взаимодействие вируса и клетки хозяина на ранней стадии инфекции может определить всю динамику течения болезни.

Введение

Хотя основной целью вакцинации является защита людей от тяжелого течения заболевания COVID-19 и его последствий, степень, с которой вакцины снижают дальнейшую передачу SARS-CoV-2, имеет ключевое значение для сдерживания пандемии. Это зависит от способности вакцин защищать от инфекции и от того, насколько вакцинация снижает контагиозность вакциноассоциированной инфекции.

Было установлено, что вакцинация эффективно снижает передачу альфа-штамма (B.1.1.7) в домашних условиях на 40-50%, а у инфицированных вакцинированных лиц вирусная нагрузка в верхних дыхательных путях (ВДП) была ниже, чем у невакцинированных, что свидетельствует о снижении контагиозности. Однако в настоящее время в мире преобладает дельта-штамм (B.1.617.2), который является более трансмиссибельным, чем альфа-штамм. После крупной вспышки в Индии Великобритания стала одной из первых стран, сообщивших о резком росте числа случаев заражения дельта-штаммом. Существующие вакцины остаются высокоэффективными для предотвращения госпитализации и смерти от инфекции дельта. Однако эффективность вакцины против инфекции дельта снижена по сравнению с альфа, а дельта-штамм приводит к высокому количеству случаев тяжёлого течения заболевания даже в странах с высоким охватом вакцинацией. Данные о риске передачи дельта-штамма от вакцинированных лиц с легкой формой течения заболевания к другим лицам скудны.

Здесь мы приводим данные исследования компактно проживающей группы лиц «Оценка трансмиссибильности и контагиозности COVID-19 в контактах», проведенного в Великобритании, в котором амбулаторные близкие контакты подтверждённых случаев COVID-19 проходили ежедневный продольный отбор проб из ВДП со сбором соответствующих клинических и эпидемиологических данных. Мы стремились количественно оценить передачу дельта-штамма в семье и оценить влияние статуса вакцинации на риск заражения контактов и инфицированность индексных случаев, включая (1) семьи с невакцинированными контактами и индексными случаями и (2) семьи с полностью вакцинированными контактами и полностью вакцинированными индексными случаями.

Данные, полученные до проведения исследования

Дельта-штамм SARS-CoV-2 активно распространяется по всему миру, в том числе в странах с высоким уровнем охвата вакцинацией. Хотя вакцинация остаётся высокоэффективной в плане ослабления тяжести течения заболевания и предотвращения смерти, эффективность вакцины против инфекции в случае дельта-штамма значительно снижается. Определение уровня передачи инфекции от вакцинированных лиц, заболевших дельта-штаммом, к их вакцинированным контактам является приоритетной задачей для общественного здравоохранения. Сравнение кинетики вирусной нагрузки на верхние дыхательные пути (ВДП) при дельта-штамме и при других штаммах даёт представление о потенциальных механизмах повышенной трансмиссибольности этого вируса. Мы провели поиск исследований, опубликованных в PubMed и medRxiv с момента создания базы данных и до 20 сентября 2021 года, используя поисковые запросы «SARS-CoV-2, дельта-штамм, вирусная нагрузка и трансмиссибильность». В рамках двух исследований проводился продольный отбор проб из ВДП у вакцинированных и невакцинированных лиц, инфицированных дельта-штаммом, для сравнения кинетики вирусной нагрузки. В ретроспективном исследовании когорты госпитализированных пациентов в Сингапуре было выявлено более быстрое снижение вирусной нагрузки у вакцинированных лиц по сравнению с невакцинированными. Однако невакцинированные пациенты в этом исследовании имели умеренное или тяжелое течение инфекции, которое, как известно, приводит к длительному выведению вируса из организма. Второе исследование проводилось на основе длительной выборки профессиональных спортсменов в США. Опять же, процесс выведения РНК дельта-штамма у вакцинированных случаев был быстрее, чем у невакцинированных, при этом только 8% невакцинированных случаев имели инфекцию именно дельта-штамма, что усложняет интерпретацию. Наконец, в отчёте о нозокомиальной вспышке дельта-штамма среди медицинских работников Вьетнама, заразившихся от одного источника, была представлена кинетика вирусной нагрузки (без сравнения с невакцинированными дельта-инфекциями) и продемонстрирована передача вируса между полностью вакцинированными медицинскими работниками в нозокомиальной среде. Поэтому полученные результаты, возможно, не могут быть обобщены вне конкретной обстановки и отдельной вирусной подлинии, подвергшейся исследованию.

Дополнительная ценность данного исследования

Большинство случаев передачи SARS-CoV-2 происходит в домашних условиях, но передача вируса между полностью вакцинированными людьми в таких условиях до сих пор не была достаточно продемонстрирована. Чтобы достаточно точно установить вторичную передачу, мы длительное время следили за индексными случаями и их контактами (независимо от симптомов) в сообществе в ранние сроки после заражения дельта-штаммом SARS-CoV-2, ежедневно проводя количественную RT-PCR на образцах ВДП в течение 14-20 дней. Мы установили, что показатель вторичной поражённости у полностью вакцинированных домашних контактов был достаточно высоким — 25%, но это значение было ниже, чем у невакцинированных контактов (38%). Риск заражения увеличивался со временем в течение 2-3 месяцев после введения второй дозы вакцины. Доля инфицированных контактов была одинаковой независимо от статуса вакцинации индексного случая. Мы наблюдали передачу дельта-штамма между полностью вакцинированными индексными случаями и их полностью вакцинированными контактами в нескольких домохозяйствах, что было подтверждено цельногеномным секвенированием. Пиковая вирусная нагрузка не отличалась в зависимости от статуса вакцинации или типа штамма, но умеренно увеличивалась с возрастом. У вакцинированных лиц, заболевших дельта-штаммом, пиковая вирусная нагрузка снижалась быстрее, чем у невакцинированных лиц, заболевших альфа- или дельта-штаммами. У всех участников исследования более быстрый рост вирусной нагрузки коррелировал с более высокой пиковой вирусной нагрузкой и более медленным снижением, что позволяет предположить, что взаимодействие вируса и хозяина на ранних стадиях инфекции определяет всю вирусную траекторию. Поскольку наши результаты были получены на примере домашних контактов в реальных условиях, они, вероятно, могут быть обобщены на общую популяцию.

Результаты

В период с 13 сентября 2020 года по 15 сентября 2021 года в исследования ATACCC1 и ATACCC2 были планово включены 621 участник из местных сообществ (602 контакта и 19 индексных случаев), которые предоставили 8145 образцов из ВДП. Из них в ATACCC1 было включено 369 контактов, а в ATACCC2-233 контакта и 19 индексных случаев. РНК SARS-CoV-2 была обнаружена у 163 (26%) из 621 участников. Цельногеномное секвенирование ПЦР-положительных случаев подтвердило, что у 71 участника была инфекция дельта-штамма (18 индексных случаев и 53 контакта), у 42 — альфа-штамма (один индексный случай и 41 контакт) и у 50 — пре-альфа-штамма.

Из 163 участников с положительными ПЦР-тестами 89 (55%) были женщинами и 133 (82%) — белыми. Средний возраст составил 36 лет (26-50). Пол, возраст, этническая принадлежность, распределение индекса массы тела (ИМТ) и частота сопутствующих заболеваний были одинаковыми среди участников с дельта-, альфа- и пре-альфа-штаммами, а также среди вакцинированных и невакцинированных участников с дельта-штаммом, за исключением возраста и пола. Невакцинированных женщин было меньше, чем мужчин (p=0-04), и, как и ожидалось в соответствии с возрастными приоритетами вакцинации в Великобритании, невакцинированные участники, инфицированные дельта-штаммом, были значительно моложе. Медиана времени между контактом с инфицированным лицом и включением в исследование составила 4 дня. Все участники имели нетяжёлое амбулаторное течение заболевания или были бессимптомными. Доля бессимптомных случаев не отличалась среди полностью вакцинированных, частично вакцинированных и невакцинированных лиц, заболевших дельта-штаммом.

Ни один из пре-альфа-инфицированных и только один альфа-инфицированный участник не получил вакцину от COVID-19 до зачисления в исследование. Из 71 дельта-инфицированного участника (из которых 18 были индексными случаями) 23 (32%) были невакцинированы, 10 (14%) были частично вакцинированы и 38 (54%) были полностью вакцинированы. Из 38 полностью вакцинированных дельта-инфицированных участников 14 получили мРНК-вакцину BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), 23 — аденовирусную векторную вакцину ChAdOx1 nCoV-19 (Oxford-AstraZeneca) и один — инактивированную цельновирионную вакцину CoronaVac (Sinovac).

Весьма вероятно, что все, кроме одного, из 233 контактов ATACCC2 были подвержены воздействию штамма дельта, поскольку данные участники были набраны, когда региональная распространенность дельта была не ниже 90%, а в основном 95-99%. Из них 206 (89%) были домашними контактами (в 127 домашних хозяйствах), а 26 (11%) — не домашними контактами. Распределение по возрасту, этнической принадлежности, индексу массы тела, статусу курения и сопутствующим заболеваниям было сходным между ПЦР-положительными и ПЦР-отрицательными контактами. Медиана времени между введением второй дозы вакцины и включением в исследование полностью вакцинированных контактов с инфекцией дельта-штамма составила 74 дня, и она была значительно больше у ПЦР-положительных контактов, чем у ПЦР-отрицательных (101 день против 64 дне, соответственно, p=0-001). Все 53 ПЦР-положительных контакта были заражены в домашних условиях, и SAR для всех домашних контактов, зараженных дельта-вариантом, составил 26%. SAR не был значительно выше у невакцинированных (38%), чем у полностью вакцинированных (25%) бытовых контактов. Эффективность вакцины для предотвращения заражения (независимо от симптомов) штаммом дельта в домашних условиях оценивается в 34%. Хотя точность исследования ограничена относительно небольшим размером выборки, эта оценка в целом соответствует оценкам эффективности вакцины при инфицировании дельта-штаммом, полученным на основе более крупных наборов данных.

У 138 эпидемиологически связанных индексных случая был из 204 домашних контактов, подвергшихся воздействию дельта-варианта, был известен вакцинальный статус. SAR в домашних контактах, подвергшихся воздействию полностью вакцинированных индексных случаев, составил 25%, что аналогично SAR в домашних контактах, подвергшихся воздействию невакцинированных индексных случаев — 23%. 53 положительных ПЦР контакта возникли в результате бытового контакта с 39 ПЦР-положительными индексными случаями. Из этих инцидентов, которые привели к вторичной передаче инфекции, доля полностью вакцинированных (15 [38%] из 39) была идентична доле невакцинированных (16 [41%] из 39). У индексных случаев среднее число дней с момента второй прививки до дня набора для участия в исследовании их соответствующих контактов составило 73 дня. Временной интервал между инфицированными, которые передали инфекцию своим контактам, и теми, кто этого не сделал не отличался.

18 из 163 инфицированных дельта-вариантом индексных случаев, которые привели к установлению контактов, были сами набраны для участия в исследовании, и у них были взяты множественные образцы из верхних дыхательных путей, что позволило провести более детальный вирусологический и геномный анализ. У 15 из этих случаев также были набраны их контакты (13 домашних контактов и 2 не домашнего контакта). Для четырех из этих 15 индексных случаев был выявлен соответствующий ПЦР-положительный домашний контакт. Геномный анализ показал, что в этих случаях, за одним исключением, пары индекс-контакт были инфицированы одной и той же суб-линией дельта-варианта. В одном домохозяйстве невакцинированный индексный случай передал дельта-вариант невакцинированному контакту, а другой частично вакцинированный контакт был инфицирован другой дельта-суб-линией (которая, вероятно, была получена вне домохозяйства). В трех других домохозяйствах полностью вакцинированные индексные случаи передали дельта-вариант полностью вакцинированным контактным лицам домохозяйства, при этом во всех случаях наблюдалась высокая вирусная нагрузка, а временная зависимость между кинетикой вирусной нагрузки соответствовала передаче вируса от индексных случаев соответствующим контактным лицам.

Темпы роста вирусной нагрузки были значительно выше, чем темпы её снижения, отличаясь в диапазоне 2-69-3-24 log10 единиц в мл в день между группами, что указывает на то, что для роста вирусной нагрузки от необнаруженной до пиковой требуется в среднем 3 дня. Наши возможности сделать вывод о различиях в темпах роста между группами были более ограниченными, чем в случае снижения вирусной нагрузки, однако имеются умеренные доказательства (pp=0-79) того, что темпы роста были ниже в группе вакцинированных и заболевших дельта-штаммом, чем в группе заболевших пре-альфа-штаммом.

Мы оценили среднюю пиковую вирусную нагрузку для у 50-летних взрослых людей в 8-14 log10 копий в мл, при этом пиковая вирусная нагрузка не отличалась в зависимости от варианта штамма или вакцинального статуса. Однако, по нашим оценкам, пиковая вирусная нагрузка увеличивается с возрастом.

Внутригрупповые оценки скорости роста вирусной нагрузки у отдельных участников положительно коррелировали с пиковой вирусной нагрузкой, при этом коэффициент корреляции составил 0-42. Следовательно, лица с более высоким ростом вирусной нагрузки имеют тенденцию к более высокой итоговой пиковой вирусной нагрузке. Скорость снижения вирусной нагрузки также отрицательно коррелировала с темпами роста вирусной нагрузки, коэффициент корреляции составил -0-44 (95% ДИ -0-67 — -0-18), что свидетельствует о том, что у лиц с более быстрым ростом вирусной нагрузки снижение вирусной нагрузки происходит медленнее.

Обсуждение исследования

Домашние хозяйства являются основным местом передачи SARS-CoV-2 во всём мире. В нашей когорте плотно отобранных домашних контактов, подвергшихся воздействию дельта-штамма, показатель вторичной поражённости (SAR) составил 38% среди невакцинированных контактов и 25% среди полностью вакцинированных контактов. Этот результат согласуется с защитным эффектом вакцинации против инфекции COVID-19. Несмотря на это, данные результаты указывают на сохраняющийся риск заражения среди бытовых контактов, несмотря на вакцинацию. Временной интервал между вакцинацией и набором в исследование был значительно выше у полностью вакцинированных ПЦР-положительных контактов, чем у полностью вакцинированных ПЦР-отрицательных контактов, что позволяет предположить, что восприимчивость к инфекции возрастает со временем уже через 2-3 месяца после вакцинации, что соответствует ослаблению защитного иммунитета. Это потенциально важное наблюдение согласуется с недавними крупномасштабными данными и требует дальнейшего изучения. Бытовой SAR для дельта-инфекции, независимо от статуса вакцинации, составил 26%, что выше, чем оценки данных национального эпиднадзора Великобритании (10-8%). Однако мы ежедневно отбирали образцы контактов, независимо от симптоматики, чтобы активно выявлять инфекцию с высокой чувствительностью. В отличие от этого, тестирование на основе симптомов, основанное на наблюдении в одной временной точке, вероятно, недооценивает истинный SAR и, возможно, также переоценивает эффективность вакцины против инфекции.

Мы выявили аналогичные показатели SAR (25%) у домашних контактов, подвергшихся воздействию полностью вакцинированных индексных случаев, как и у невакцинированных индексных случаев (23%). Этот результат указывает на то, что вакциноассоциированные инфекции могут эффективно передаваться в домашних условиях даже среди полностью вакцинированных людей. Мы выявили 12 случаев передачи инфекции в домашних условиях между полностью вакцинированными интактными случаями и контактными парами; в трёх из них геномное секвенирование подтвердило, что интактный случай и контакт были инфицированы одной и той же суб-линией дельта-варианта, что подтверждает эпидемиологические данные и временную зависимость кинетики вирусной нагрузки и является окончательным доказательством вторичной передачи. Насколько нам известно, как минимум ещё в одном исследовании сообщалось, что передача дельта-варианта между полностью вакцинированными людьми произошла в результате нозокомиальной вспышки у одного из источников — от одного медицинского работника с определенной суб-линией дельта-варианта во Вьетнаме.

Ежедневный продольный отбор образцов, начиная с ранних сроков (медиана 4 дня) после заражения в течение 20 дней, позволил нам получить траектории вирусной нагрузки ВДИ с высоким разрешением в течение всего периода инфекции. На сегодняшний день последовательная выборка случаев легкой инфекции SARS-CoV-2 была проведена в двух исследованиях, и они относились к весьма специфическим группам населения, выявленным в рамках программ бессимптомного скрининга (например, для сотрудников и студентов университетов и профессиональных спортсменов).

Наша наиболее прогностическая модель кинетики вирусной нагрузки оценила среднюю пиковую log10 вирусную нагрузку на мл в 8-14 для взрослых в возрасте 50 лет, что очень схоже с оценкой, полученной в исследовании 2021 года с использованием данных рутинного наблюдения. Мы не нашли доказательств изменения пиковой вирусной нагрузки в зависимости от варианта или статуса вакцинации, но мы сообщаем о некоторых доказательствах скромного, но значительного (pp=0-95) увеличения пиковой вирусной нагрузки с возрастом. Предыдущие исследования вирусной нагрузки у детей и взрослых не использовали такой плотной последовательной выборки вирусной нагрузки и, следовательно, были ограничены в своих возможностях для выявления возрастных различий; самое крупное такое исследование сообщало о различиях между детьми и взрослыми, аналогичных тем, которые мы оценили. Мы обнаружили, что скорость снижения вирусной нагрузки была выше у вакцинированных лиц с дельта-инфекцией, чем во всех других группах, и была выше у лиц в группах альфа и невакцинированных дельта, чем у лиц с пре-альфа-штаммом.

Для всех групп вакцинации различия между участниками в оценках кинетических параметров вирусной нагрузки были значительно выше, чем различия средних параметров, оценка которых проводилась между группами. Скромный масштаб различий в вирусной кинетике между полностью вакцинированными и невакцинированными лицами с дельта-инфекцией может объяснить относительно высокие показатели передачи вируса, наблюдавшиеся в нашем исследовании от вакцинированных лиц с дельта-индексом. Мы не обнаружили доказательств более низких SAR у полностью вакцинированных дельта-инфицированных в сравнении с невакцинированными. Однако, учитывая, что индексные случаи были выявлены в ходе рутинного симптоматического наблюдения, возможно, имело место смещение отбора в сторону выявления нетипичных симптоматических индексных случаев вакциноассоциированных инфекций.

Различия в вирусной кинетике, которые мы обнаружили между группами штаммов пре-альфа, альфа и дельта, позволяют предположить некоторые постепенные, но потенциально адаптивные изменения в вирусной динамике, связанные с эволюцией SARS-CoV-2 в сторону более быстрого выведения вируса. Наше исследование предоставляет первые доказательства того, что в рамках каждого штамма или группы вакцинации скорость распространения вируса положительно коррелирует с пиковой вирусной нагрузкой, при этом отрицательно коррелируя со скоростью истощения вируса. Этот вывод позволяет предположить, что отдельные инфекции, при которых вирусная репликация изначально протекает быстрее всего, вызывают самый высокий пик вирусной нагрузки и самый медленный вирусный клиренс, причем последнее объясняется не только высоким пиком. С точки зрения механики, эти данные позволяют предположить, что факторы хозяина и вируса, определяющие начальную скорость роста SARS-CoV-2, оказывают фундаментальное влияние на траекторию развития инфекции, при этом более быстрая репликация является более сложной (с точки зрения, как пиковой вирусной нагрузки, так и последующего снижения вирусной нагрузки) для контроля иммунным ответом. Анализ последовательно отобранных иммунных маркеров во время инфекции может дать представление об иммунных коррелятах этих ранних различий в кинетике инфекции. Возможно также, что лица с наиболее быстрым ростом вирусной нагрузки и самыми высокими пиками вносят непропорционально большой вклад в передачу инфекции в сообществе, и эту гипотезу следует проверить в будущих исследованиях.

Несколько исследований на популяционном уровне с использованием единичных временных точек выборки с использованием общедоступных данных не выявили существенных различий в пороговых значениях цикла между вакцинированными и невакцинированными лицами с инфекцией дельта-варианта. Однако, поскольку временная точка выборки на вирусной траектории неизвестна, это ограничивает интерпретацию таких результатов. В двух других исследованиях проводился продольный отбор вакцинированных и невакцинированных лиц с дельта-вариантом инфекции. Ретроспективная когорта госпитализированных пациентов в Сингапуре также описала более быстрые темпы снижения вирусной активности у вакцинированных и невакцинированных лиц с дельта-вариантом, сообщив о несколько большей разнице в темпах снижения, чем мы выявили в ходе данного исследования. Однако это различие может быть объяснено большей тяжестью заболевания у невакцинированных лиц в сингапурском исследовании (почти у двух третей была пневмония, одна треть требовала лечения COVID-19, а пятая часть нуждалась в кислороде), чем в нашем исследовании, учитывая, что у пациентов с более тяжелым течением заболевания отмечалось более длительное выделение вируса. Результаты длительного выборочного исследовании в США показали, что инфекции пре-альфа, альфа и дельта штаммов имели схожие вирусные траектории. Исследование также сравнивало траектории у вакцинированных и невакцинированных людей, сообщая о схожих фазах пролиферативности и пороговых значениях пикового цикла, но более быстром клиренсе вируса у вакцинированных людей. Однако в этом исследовании, проведенном в США, стратификация по статусу вакцинации и варианту проводилась отдельно, а не совместно, то есть вакцинированные лица с дельта-инфекцией сравнивались преимущественно с невакцинированными лицами с пре-альфа и альфа-инфекцией. Кроме того, выборка была сделана в рамках программы профессионального медицинского обследования спортсменов, что делает результаты не слишком репрезентативными для типичных общественных инфекций.

Наше исследование имеет определённые ограничения. Во-первых, мы набирали только контакты симптоматических индексных случаев, поскольку набор участников нашего исследования проводился на основе обычных уведомлений об отслеживании контактов. Во-вторых, индексные случаи определялись на уровне первого члена семьи, у которого был взят положительный ПЦР-тест, но мы не можем исключить возможность того, что другой член семьи ранее уже был инфицирован и передал инфекцию индексному случаю. В-третьих, регистрация траекторий вирусной нагрузки подвержена левому цензурированию, то есть фаза роста у преобладающих контактов (уже ПЦР-положительных на момент регистрации) была пропущена для части участников. Тем не менее, мы зафиксировали 29 инцидентных случаев и 15 дополнительных случаев на восходящем участке вирусной траектории, предоставив ценные информативные данные о темпах роста вируса и пиковой вирусной нагрузки у подгруппы участников. В-четвертых, в связи с тем, что программа вакцинации в Великобритании проводилась с учетом возраста, возраст невакцинированных участников, инфицированных дельта-вариантом, был ниже, чем возраст вакцинированных участников. Таким образом, возраст мог быть сбивающим фактором в наших результатах, а, как уже говорилось, пиковая вирусная нагрузка была связана с возрастом. Однако маловероятно, что более высокий уровень SAR, наблюдаемый у невакцинированных контактов, был обусловлен более молодым возрастом, а не отсутствием вакцинации, и, насколько нам известно, нет опубликованных данных, свидетельствующих о повышении восприимчивости к инфекции SARS-CoV-2 с уменьшением возраста. Наконец, хотя мы не проводили культивирование вирусов, что является лучшим показателем заразности, чем ПЦР-тестирование, два других исследования показали наличие культивируемого вируса примерно у двух третей вакцинированных лиц, зараженных дельта-штаммом, что согласуется с нашими выводами о том, что вакцинированные лица все еще могут заразить других, особенно в ранние сроки после заражения, когда вирусная нагрузка высока и, как считается, происходит наибольшая передача вируса.

Наши результаты помогают объяснить, как и почему дельта-штамм передается так эффективно в популяциях с высоким охватом вакцинацией. Хотя существующие вакцины по-прежнему эффективны для предотвращения тяжелых заболеваний и смертей от COVID-19, наши результаты свидетельствуют о том, что вакцинации может быть недостаточно для предотвращения передачи дельта-штамма в домашних условиях, где контакт является тесным и длительным.